El cáncer es una de las principales causas de muerte en el mundo. Impotencia y desazón se presentan ante ciertos tumores aún sin respuesta clínica, con resistencia a las actuales terapéuticas y, por lo tanto, fulminantes para el huésped.
¿En qué consisten los mecanismos de supervivencia? ¿Cómo se transforman en tumores más agresivos? Muchas investigaciones están en curso detrás de estos interrogantes.
Las células tumorales tienen una gran plasticidad que les permite reprogramase metabólicamente combinando sus necesidades con las características del entorno. Crecen rápidamente y requieren mucha energía y nutrientes. Entonces es fundamental conocer cómo y de dónde los obtienen. En las células normales, las mitocondrias funcionan como una fábrica de energía utilizando el oxígeno, pero las tumorales muchas veces prefieren obtenerla degradando el azúcar (glucosa). De ahí el creciente uso de la Tomografía por Emisión de Positrones (PET), estudio de imágenes que informa cuánta glucosa captan los tejidos y ayuda a detectar, localizar y medir el tamaño de los tumores. Las células normales también usan la degradación de glucosa cuando no hay oxígeno (hipoxia), pues la “usina” mitocondrial no funciona sin oxígeno.
Cuando las células malignas no encuentran nutrientes suficientes para sostener su crecimiento, recurren a diferentes mecanismos internos de “reciclaje” como la autofagia (autodigestión de moléculas y componentes dañados o anormales) que le permite recuperar algunas moléculas esenciales para proliferar y crecer. En circunstancias particulares como la hipoxia, las mitocondrias también participan “exportando” macromoléculas, convirtiéndose en verdaderos centros de distribución de moléculas esenciales colaborando en el crecimiento y proliferación celular.
Además de participar en la producción de energía y el metabolismo celular, las mitocondrias evalúan permanentemente las situaciones de estrés celular y disparan la muerte celular activa, es decir, la decidida por la propia célula.
Dado el protagonismo que tienen las mitocondrias en el metabolismo celular, tanto su cantidad como calidad son primordiales para garantizar la vida celular. Las mitocondrias se “rejuvenecen “mediante replicación toda vez que resulte necesario para poder cumplir todos estos compromisos celulares. Mantener una óptima calidad mitocondrial mediante eliminación y recambio es fundamental, ya que la acumulación de mitocondrias dañadas suele ser letal para la célula.
¿Por qué fracasan los tratamientos en ciertos tumores? Las células cancerígenas se van adaptando constantemente para resistir situaciones hostiles temporales o prolongadas en su microambiente, como falta de oxígeno y/o de nutrientes, ataques del sistema inmune, y aún daño causado por drogas citotóxicas. Esta “adaptación” a gran variedad de condiciones adversas conlleva, a menudo, cambios metabólicos muy pronunciados, a medida que evoluciona la enfermedad, que podrían explicar en parte cómo las células más agresivas logran sobreponerse a entorno hostiles muy variados y hacerse cada vez más resistentes a los tratamientos.
Técnicas de Biología celular
Una forma de poner en evidencia el grado de plasticidad es modificar el ambiente de manera deliberada, para luego explorar el comportamiento adaptativo. La falta de oxígeno, por ejemplo, induce una fuerte reprogramación metabólica en células que logran sobrevivir a esa situación. Podemos comparar entonces como actúan los fármacos en células tumorales en un ambiente convencional con oxígeno (normoxia), y otro con niveles extremadamente bajos de oxígeno (hipoxia). Como modelo, utilizamos las células sanguíneas pertenecientes a una leucemia crónica del adulto denominada leucemia linfocítica crónica (LLC). Es una neoplasia donde los linfocitos malignos se acumulan en sangre periférica, médula ósea y ganglios linfáticos. A pesar de que la concentración de oxígeno en sangre es mucho más elevada que en los ganglios, estos linfocitos circulan sin inconvenientes, alternando entre los distintos tejidos. Nos planteamos si la reprogramación metabólica producida por hipoxia cambiaría la sensibilidad a drogas citotóxicas con la consecuente resistencia al tratamiento y progresión de la enfermedad. El método simplemente consiste en adaptar los linfocitos patológicos extraídos de la sangre a la hipoxia y evaluar, a la vez, los cambios en los efectos de los fármacos. Además, seleccionamos fármacos con blancos muy particulares y los vamos combinando a modo de sensores farmacológicos de los cambios producidos por la reprogramación metabólica.
Utilizamos técnicas de Biología celular, que permiten analizar marcadores fluorescentes en miles de células individuales, para hacer visibles estructuras o situaciones funcionales específicas en cada célula. Así confirmamos que las células de pacientes con enfermedades de diferente agresividad o grado de progresión tienen una plasticidad de adaptación mayor que se refleja en cambios muy pronunciados en respuesta a los fármacos individuales o combinados. Estos cambios se correlacionan con una mayor participación mitocondrial en funciones metabólicas como el abastecimiento de moléculas fundamentales para el crecimiento celular y la supervivencia en hipoxia. Es decir que, en situaciones extremas de falta de oxígeno, las mitocondrias casi sin contribuir como fuente de energía, son esenciales por su papel metabólico.
Para validar las observaciones y conclusiones experimentales con nuestros pacientes, utilizamos además muestras de pacientes almacenadas en repositorios globales de acceso abierto y métodos bioinformáticos. Hoy existen repositorios donde se guardan sistemáticamente gran cantidad de mediciones realizadas en muestras de tejido neoplásico y aun de decenas a cientos de miles en células de esos tejidos; particularmente las referidas a expresión de genes (secuenciación completa de ARN, ácido ribonucleico) de pacientes con patologías de distinto grado, respuesta al tratamiento, o aun respuesta de sus células a distintos ambientes. Estas mediciones, conforman datos de cientos de pacientes estudiados a lo largo de muchos años, de manera multicéntrica y con recopilación de datos clínicos. Los repositorios se actualizan y crecen permanentemente con la participación de miles de especialistas a nivel global. Así, sirven a un número ilimitado de estudios como es nuestro caso.
Adaptación y plasticidad metabólica
El conocimiento y profundización sobre estos temas de Biología celular constituyen el primer paso para ganarle a estos tumores ‘inmortales’ y abre nuevos horizontes para los pacientes recaídos. Los tumores se hacen dependientes de ciertos programas metabólicos, particularmente cuando buscan adaptarse y sobreponerse a los efectos de los fármacos, volviéndose así resistentes y provocando recaídas. En la medida que vamos conociendo estas vulnerabilidades, se descubren nuevos blancos para terapias más efectivas. Si bien el aporte de estas investigaciones a la práctica clínica aún es pequeño, ya se realizan ensayos clínicos con drogas involucradas en estos programas metabólicos particulares.
*Los autores son doctores en Medicina.
-Laura Inés Kornblihtt es doctora en Medicina e investigadora de la división Hematología del Hospital de Clínicas (UBA).
-Guillermo Blanco es doctor en Medicina e investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (Conicet) en el Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral (UBA).
Producción y edición: Miguel Títiro - mtitiro@losandes.com.ar
Seguí leyendo
