Miles de personas llegaron al zócalo para ver al papa en la recepción y luego ir hacia la Catedral. Las autoridades colocaron siete pantallas gigantes en el lugar.
Otros miles de fieles se concentraron posteriormente en la Basílica, el principal santuario de la Virgen de Guadalupe, donde ofició su primera misa en México.
El papa fue recibido con gritos en la plaza y dentro de la Basílica. En la multitud destacaban gente vestida de blanco y protegidas con sombreros y gorras.
Catalina Ramírez, de 77 años, dijo que asistía para pedirle a la virgen y al papa que le dieran suerte a su biznieta Johana, de 2 años, para que saliera bien de una operación por su parálisis cerebral el próximo mes. "Viene a socorrernos'', dijo.
El Pontífice había expresado en distintas ocasiones su amor por la "Patrona de América'', incluso desde el avión antes de emprender el viaje.
Según la tradición católica en este punto, el cerro de Tepeyac, la Virgen de Guadalupe se apareció al indígena Juan Diego hace casi 500 años.
En su homilía, Francisco dijo que así como le ocurrió a Juan Diego, la Virgen aún se hace presente a quienes como él creen que no valen nada.
El papa, quien en su pontificado ha hecho de la protección a los más desfavorecidos una de sus banderas, dijo que en la sociedad nadie debe ser excluido.
"Todos somos necesarios, especialmente aquellos que normalmente no cuentan por no estar a la altura de las circunstancias o no aportar el capital necesario'', dijo Francisco, quien por un momento parecía cansado.
A la misa asistió el presidente Enrique Peña Nieto y su esposa Angélica Rivera.
Poco antes Francisco se reunió con la jerarquía católica en la Catedral de la Ciudad de México, a quienes dio un severo discurso y les exigió un mayor compromiso con la gente, pero también con la unidad de una iglesia que en el país es vista por algunos como muy conservadora e inclinada más a los intereses de los poderosos.
Les pidió, por ejemplo, ser más activos para ponerse del lado de la gente frente al narcotráfico.
"Les ruego, por favor, no minusvalorar el desafío ético y anticívico que el narcotráfico representa para la juventud y para la entera sociedad mexicana, comprendida la iglesia'', dijo Francisco, quien realiza su primera visita a México desde que asumió su pontificado.
Señaló que los pastores no deben asumir sólo "condenas enérgicas'' cuando se trata de un fenómeno tan grave.
Diversas zonas de México se han visto afectadas por años por la violencia del narcotráfico, que incluso han alcanzado a algunos sacerdotes que han sido asesinados.
Desde 2006 han sido asesinadas más de 100.000 personas y más de 26.000 han desaparecidos en diversos hechos.
En un largo discurso, el papa también pidió a los prelados ser más transparentes y hacer cualquier cosa para mantener la unidad, si es necesario pelearse.
"Si tienen que pelearse, peléense, si tienen que decirse cosas, se las dicen, pero como hombres, en la cara'', dijo, saliéndose del discurso escrito en un encuentro con la jerarquía católica. "Pero mantengan la unidad del cuerpo episcopal'', señaló en el único momento que improvisó.
Francisco estará cinco días en México y visitará comunidades del estado de Chiapas, el más pobre del país, con una importante población indígena y paso obligado de los miles de migrantes que buscan llegar a Estados Unidos; del Estado de México y Michoacán, afectados por la violencia del narcotráfico y la corrupción. También estará en Ciudad Juárez, fronteriza con Texas y que en su día fue considerada la primera del mundo por número de homicidios dolosos.
México es un país donde un 46% de los más de 120 millones de habitantes son pobres y que ha visto en el último año un incremento de homicidios dolosos.
"Las causas del papa son también las causas de México'', dijo en la recepción el presidente mexicano, quien enfrenta sus peores niveles de popularidad y cuyo gobierno ha sido sacudido por varios problemas de inseguridad como la desaparición de 43 estudiantes en 2014 tras ser detenidos por policías.